在过去的几十年里，整个西方世界的父母生育年龄都在增加，部分原因是医学的进步，部分原因是人们越来越倾向于推迟组建家庭。这一发展引起了医学专家和公共政策制定者的关注，因为父母年龄的增加是不良后代结局的一个潜在风险因素。这包括死产(Alio等，2012)、低出生体重(Reichman和Teitler 2006, Schimmel等，2015)、出生缺陷(Lian等，1986,Kazaura等，2004,Yang等，2006)、早产(Zhu等，2005a;Fuchs等人，2018)、自杀风险(Bjørngaard等人，2012)、精神分裂症(D 'Onofrio等人，2014)和自闭症(Sandin等人，2016)。
我们的研究重点是父母年龄和出生障碍(如畸形足、腭裂/唇裂和身体各个部位的出生缺陷)之间的关系，使用的是挪威较长一段时间内的出生人口(Hvide等人，2021年)。现有的文献对父母年龄和后代出生障碍之间的关系有混合的发现，大部分应用队列或病例对照设计，其中年龄变化的来源是不同年龄的父母在家庭中。这里的主要方法关注是父母年龄和出生缺陷可能与难以测量或未观察到的家庭特定因素相关，如遗传变量和与社会经济背景相关的因素(Donovan和Susser 2011)。
我们通过比较兄弟姐妹的结果来解决这个方法上的缺陷。由于父母年龄变化的来源是相同的父母变老，我们保持了许多家庭特有的遗传和环境因素不变。利用挪威出生医学登记处120多万名出生婴儿的数据，我们发现父母年龄的增加对出生障碍风险的增加产生了巨大的凸效应。
图1显示，与父母平均年龄为30-34岁的孩子相比，父母平均年龄为45-49岁的孩子患出生障碍的可能性要高1.9个百分点。考虑到我们样本中出生障碍的发生率为2.7%，这是一个很大的影响(约70%)。我们还发现，平均年龄在40-44岁的父母所生的孩子患癌症的风险也会增加。父母老龄化对死胎、低出生体重和早产的不利影响也很大。
图1父母年龄对出生障碍可能性的影响
笔记:该图说明了我们关于平均父母年龄对出生障碍的影响的主要结果，绘制了包括家庭固定影响的OLS回归的系数和95%置信区间。影响是相对于参考类别的平均父母年龄为30-34岁。
数据源挪威出生登记，1967-1998年。
图2强调了我们的研究如何表明，现有文献的方法缺陷可能导致了对父母年龄对后代出生缺陷和死胎的影响的严重低估。图2显示了按平均父母年龄预测的后代出生障碍的可能性，将我们的兄弟姐妹设计的结果与文献中标准的队列分析方法进行了比较。这一数字清楚地说明，控制了家庭特有的遗传和环境因素，大大增加了在父母年龄较大时后代出生障碍的估计风险。
图2按平均父母年龄预测后代出生障碍的可能性
笔记这张图描绘了预期的平均父母年龄和后代出生障碍的可能性之间的线性关系。y轴表示预测发生率，单位为百分比。红色实线表示我们首选的兄弟设计，而蓝色虚线表示队列分析。
数据来源:挪威医疗出生登记，1967-1998年。
我们使用的兄弟姐妹设计特别适用于出生结果，因为父母的关注和兄弟姐妹的互动等时变混杂因素不会对出生产生影响。此外，出生障碍很可能是由遗传因素引起的，所以不应该受到子宫内与家庭收入等相关因素的影响。有几种生物学机制可以说明较高的亲本年龄会导致较高的先天性异常风险，例如，父亲突变、非整倍体发病率增加以及长期接触环境的积累(Eichenlab-Ritter 1996, Taylor等人2019,Yeshurun和Rannan 2019)。还有一些可能的调整因素，包括随着年龄增长的更健康的生活方式或获得更好的产前保健。
综上所述，我们的研究结果表明，现有的文献严重低估了父母老龄化对后代结局的负面影响。我们相信，我们的研究结果对考虑何时要孩子的夫妇是有用的。我们还相信，在告知公众推迟生育的潜在风险时，我们的研究结果对政策制定者和医疗从业人员是有用的。
参考文献
Alio, A P, H M Salihu, C McIntosh等(2012)，“父亲年龄对胎儿出生结局的影响”，美国男性健康杂志6: 423 - 435。
毕杰·恩加德，J H, O Bjerkeset, L Vatten, I Janszky, D Gunnell和P Romundstad(2012)，“出生时母亲的出生年龄、出生顺序和幼时自杀:兄弟姐妹比较”，美国流行病学杂志177(7): 638 - 44。
D 'Onofrio, B M, M E Rickert, E Frans, R Kuja-Halkola, C Almqvist, A Sjolander, H Larsson和P Lichetenstein(2014)，“父亲的生育年龄和后代的精神和学术发病率”，JAMA精神病学71(4): 432 - 8。
多诺万，S和E Susser(2011)，“评论:兄弟姐妹设计的出现”，国际流行病学杂志40: 345 - 349。
Eichenlaub‐Ritter, U(1996)，“人类生殖细胞和后代中与父母年龄相关的非整倍性:过去和现在的故事”，环境和分子诱变28(3): 211 - 236。
Fuchs, F, B Monet, T Ducruet, N Chaillet和F Audibert(2018)，“产妇年龄对早产风险的影响:一项大队列研究”，《公共科学图书馆•综合》13 (1): e0191002。
Hvide, H K, J Johnsen和K G Salvanes(2021)，”父母年龄与出生缺陷:一项兄弟姐妹研究， CEPR讨论文件15836(即将于欧洲流行病学杂志）.
王晓燕，王晓燕(2004)，《生育年龄与新生儿出生缺陷风险的关系》，《中国科学》流行病学年报8: 566 - 570。
连志华，M M Zack, J D Erickson(1986)，“父亲年龄与出生缺陷的发生”，美国人类遗传学杂志9: 314 - 319。
Reichman N E和J O Teitler(2006)，“父亲年龄是低出生体重的一个危险因素”，美国公共卫生杂志96: 862 - 866。
Sandin, S, D Schendel, P Magnusson等人(2016)，“自闭症风险与父母年龄有关，与父母年龄差异增加有关”，《分子精神病学》21日:693 - 700。
Schimmel, M S, R Bromiker, C Hammersman, L Chertman, A Ioscovich, S Granovsky-Grisaru, A Samuleof和D Elstein(2015)，“产妇年龄和胎次对产妇和新生儿结局的影响”，妇产科档案291: 793 - 798。
Taylor, J L, J C P Debost, S U Morton等人(2019)，“与父亲年龄相关的新生突变和五种疾病的风险”，自然通讯10(1): 1 - 9。
杨强，温世伟，陈晓凯，李普森，杨志强(2006)，“父亲年龄与出生缺陷的相关性:有多强?””,人类生殖22(3): 696 - 701。
Yeshurun, S和A J Hannan(2019)，“父亲环境暴露对大脑功能和精神障碍易感性的跨代表观遗传影响”，《分子精神病学》24(4): 536 - 548。
朱建林，马德森，马德明，马德明，马德明，马德明，“父亲年龄与早产”(2005a)，流行病学16(2): 259 - 262。
